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北大揭示心肌细胞DNA修复的关键因子CaMVII 助力治疗心力衰竭等

    来源: 作者: 发布时间:2019-09-18 Tag:

2019年9月2号,北京大学分子医学研究所张岩研究团队在Nature Cell Biologys上在线发表了题为凯发k8官网CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair的研究论文。 该研究揭示了CaMVII在DNA修复调控中的重要作用,还标记了CaMVII-H9-UBE2T-DNA损伤途径作为心肌病和心力衰竭的重要治疗靶点。


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生物体的基因组不断受到各种应激信号的攻击,导致DNA损伤。过量的DNA损伤会损害基因组的完整性,阻碍DNA的复制和转录。DNA修复可以抵御有害的DNA损伤,从而保持基因组稳定性和细胞活力。DNA修复异常会导致DNA损伤积累和基因组不稳定,导致细胞死亡。新出现的证据表明,DNA损伤在各种心血管疾病中是增强的。然而,心肌细胞DNA修复的机制尚不清楚。


在过去的几十年中,CaMKII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,在调控心肌细胞死亡中起着重要作用。CaMKII由四个基因编码,CaMKII-α,-β,-γ和-δ,CaMKII-δ是心脏的先兆。CaMKII-δ在两个可变区-外显子13和17(可变区1)和外显子20和22(可变域2)之间交替拼接-生成11个不同的剪接变体。特别是CaMKII-δ2(又称CaMKII-δC)和CaMKII-δ3(又称CaMKII-δB)是目前发现的主要心脏剪接变异体,分别位于细胞质和细胞核中。


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CaMKII-δ9介导的心脏DNA损伤和心肌细胞死亡信号示意图


此外,CaMKII-δ9也是一种大量表达的剪接变异体,尽管对其在心脏中的生理和病理功能知之甚少。虽然新的证据表明CaMKII-δ2和-δ3对心肌细胞活力的影响不同,甚至相反,但以往的大多数研究表明,CaMKII-δ的激活增强参与了多种心脏疾病的发病机制,如缺血/再灌注损伤,心肌梗死,心律失常,心肌肥厚和心力衰竭。


然而,到目前为止,尚不清楚CaMKII-δ剪接变异体主要与CaMKII介导的心脏病变有关,确切的机制是什么。在此,研究人员试图分析CaMKII-δ剪接变异体在哺乳动物心脏中的前景,并解释CaMKII介导的心脏病理学的机制。


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研究背景


CaMVII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其在心脏中占主导地位。过度的CaMVII活化在严重心脏疾病的发病机制中起着关键作用,包括心肌梗塞、心肌病和心力衰竭。然而,CaMVII剪接变异体的特性和CaMVII介导的心脏病理学的机制仍然是难以捉摸的。